En 1922, también en Calcuta, conoció a su maestro espiritual,Srila Bhaktisiddhanta Sarasvati Goswami, el erudito y devoto más destacado de la época, fundador del Gaudiya Matha (un instituto Védico con 64 centros en toda la India).

A Srila Bhaktisiddhanta le agradó este joven y lo convenció de que dedicara su vida a la enseñanza del conocimiento Védico. Srila Prabhupada se volvió su seguidor, y once años después (en 1933), en Allahabad, se convirtió en su discípulo formalmente iniciado.

En su primer encuentro (en 1922), Srila Bhaktisiddhanta le pidió a Srila Prabhupada que difundiera el conocimiento Védico en el idioma inglés. En los años siguientes, Srila Prabhupada escribió un comentario sobre el Bhagavad Gita, el más importante de todos los textos Védicos, y asistió a las actividades del Gaudiya Matha. En 1944, sin ninguna ayuda, comenzó una revista quincenal en inglés, llamada Back to Godhead (publicación en español como de vuelta al Supremo).
El la redactaba y pasaba a máquina los manuscritos, revisaba las pruebas de galera, e incluso distribuía gratuitamente los ejemplares de la misma y hacía grandes esfuerzos por mantener la publicación. La sociedad gaudiya Vaisnava, en reconocimiento a la erudición y la devoción de Srila Prabhupada, lo honró en 1947 con el título de "Bhaktivedanta".

En 1950, Srila Prabhupada se retiró de la vida familiar. Cuatro años después adoptó la orden de retiro (Vanaprastha), para consagrarle más tiempo a sus estudios y escritos, y poco despúes viajó a la sagrada ciudad de Vrndavana. Allí vivió en el histórico templo de Radha Damodara, dedicándose durante varios años a estudiar y escribir profundamente. En 1959 adoptó la orden de vida de renuncia (sannyasa).

En Radha Damodara, Srila Prabhupada escribió viaje fácil a otros planetas, y comenzó la obra maestra de su vida: Traducir y comentar el Srimad Bhagavatam- la crema de las escrituras Védicas, una colección de libros que consta de dieciocho mil versos.

Después de publicar tres volúmenes del Bhagavatam, Srila Prabhupada fue a los Estados Unidos en 1965, a cumplir con la misión que su maestro espiritual le había confiado.
Ya en occidente, Su Divina Gracia escribió ochenta volúmenes de traducciones, comentarios y estudios sobre las obras clásicas de la India.

Cuando Srila Prabhuapa llegó por Primera vez a la ciudad de Nueva York en un buque de carga, se encontraba practicamente sin dinero, y no tenía seguidores. Pero en Julio de 1966, despué de casi un año de grandes dificultades, fundó la sociedad internacional para la conciencia de Krishna. hasta el momento de su muy lamentable partida, acaecida el 14 de noviembre de 1977, dirigió la sociedad y la vio crecer y convertirse en una confederación mundial de más de cien ashramas, escuelas, templos, institutos y comunidades agrícolas.

En 1968, Srila Prabhupada fundó Nueva Vrndavana, una comunidad Védica experimental que se encuentra en las colinas de Virginia occidental, E.U.A. Sus discípulos, inspirados por el éxito de Nueva Vrndavana, la cual es hay en día una pujante comunidad agrícola de mil docientas hectáreas, han fundado desde entonces varias comunidades similares en diversos lugares del mundo. En 1975 se inauguraron en Vrndavana, India, el magnífico templo de Krishna Balaram y la casa internacional de huéspedes. En 1978 se anauguró en Playa Juhu, Bombay, un complejo cultural formado por un templo, un moderno teatro, una casa de huéspedes y un restaurante de cocina vegetariana. Quizás el proyecyo más osado de Srila Prabhupada haya sido la fundación de lo que será una ciudad de cincuenta mil residentes, en Mayapur, Bengala Occidental. Sri dhama Mayapur será un modelo ideal de la vida Védica que menciona en los Vedas, la cual tiene como objeto satisfacer las necesidades materiales de la sociedad, y brindarle la perfección espiritual.